A busca por antibióticos capazes de enfrentar bactérias resistentes ganhou uma nova frente de investigação. Um estudo internacional liderado por pesquisadores da Universidade de Shandong, na China, da Universidade de Sydney e da Monash University, na Austrália, e com participação da Mahidol University, na Tailândia, e da Purdue University, nos Estados Unidos, identificou detalhes moleculares de um dos principais obstáculos ao uso das polimixinas: a toxicidade renal.

Publicado nesta quarta-feira (23), na revista científica eLife, o trabalho de Xukai Jiang, Yining Luo, Mohammad AK Azad, Limei Xu, Min Xiao, Tony Velkov, Kade D. Roberts, Visanu Thamlikitkul, Qi Tony Zhou, Fanfan Zhou e Jian Li investigou como esses antibióticos interagem com uma proteína humana chamada hPepT2, encontrada nas células dos túbulos renais. Segundo os pesquisadores, compreender essa interação pode permitir o desenvolvimento de versões mais seguras das polimixinas.

As polimixinas ocupam uma posição peculiar na medicina moderna. Elas são utilizadas principalmente quando bactérias Gram-negativas multirresistentes deixam poucas alternativas terapêuticas. Entre os microrganismos associados a esse problema estão Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa e Klebsiella pneumoniae. O próprio estudo classifica as polimixinas como uma terapia de “última linha” diante desses chamados supermicrorganismos.

O problema é que o tratamento pode cobrar um preço elevado dos rins. De acordo com os dados reunidos pelos autores, a nefrotoxicidade pode ocorrer em até 60% dos pacientes após a administração intravenosa de polimixinas. A concentração desses medicamentos dentro das células dos túbulos renais pode alcançar níveis cerca de 5.000 vezes superiores aos encontrados fora delas, desencadeando processos associados a estresse oxidativo, autofagia, interrupção do ciclo celular e apoptose.

É nesse ponto que entra a hPepT2.

A proteína funciona como um transportador presente nas células renais e participa da entrada de determinadas moléculas. Os pesquisadores já haviam demonstrado anteriormente que as polimixinas são transportadas por essa via. No novo trabalho, eles procuraram descobrir exatamente como ocorre essa interação.

Para isso, combinaram modelagem computacional, simulações de dinâmica molecular, mutações dirigidas, experimentos celulares e testes farmacológicos. O modelo desenvolvido indicou que a polimixina B pode alcançar uma abertura lateral da hPepT2 antes de entrar no caminho de transporte. Entre os resíduos da proteína identificados como importantes estão E214, D215, D342, E555 e E622.

Um dos resultados mais importantes envolveu o aminoácido D215. Quando os pesquisadores substituíram esse resíduo por alanina, a interação com a polimixina foi alterada de maneira significativa. O estudo conclui que D215 exerce papel crítico na ligação entre a proteína humana e o antibiótico.

A descoberta abriu caminho para uma estratégia diferente: em vez de abandonar as polimixinas por causa da toxicidade, modificar sua estrutura química para reduzir a entrada nas células renais sem eliminar sua capacidade de combater bactérias.

Os pesquisadores produziram cinco análogos experimentais da polimixina B — FADDI-167, FADDI-170, FADDI-175, FADDI-793 e FADDI-795 — alterando regiões específicas da molécula. Quatro deles apresentaram menor absorção mediada pela hPepT2.

Entre os compostos avaliados, o FADDI-795 chamou particular atenção. Segundo os experimentos, ele manteve atividade antibacteriana comparável à polimixina B em diversos testes e, no modelo animal utilizado, não apresentou toxicidade renal observável. Os demais compostos avaliados mostraram atividade antibacteriana ou toxicidade menos favoráveis.

Os próprios autores, porém, evitam apresentar o resultado como uma solução já pronta para os hospitais. No artigo, eles classificam a investigação como uma prova de conceito e ressaltam que os testes de nefrotoxicidade foram realizados em um pequeno número de camundongos. O FADDI-795, portanto, ainda precisa passar por estudos farmacocinéticos, avaliações de acúmulo renal e testes de eficácia em modelos relevantes de doenças infecciosas antes que sua possibilidade de aplicação clínica possa ser determinada.

Essa cautela é particularmente importante porque a resistência antimicrobiana tornou-se um dos grandes desafios da medicina contemporânea. O estudo observa que infecções causadas por bactérias Gram-negativas multirresistentes continuam entre as ameaças mais graves à saúde pública, enquanto a descoberta de antibióticos com mecanismos completamente novos permaneceu limitada durante décadas.

A importância pública da pesquisa está justamente nessa combinação de dois problemas: a necessidade de preservar medicamentos capazes de combater bactérias resistentes e, ao mesmo tempo, reduzir os efeitos adversos que limitam seu uso.

Para os pesquisadores, o resultado estabelece o primeiro modelo de relação estrutura-interação entre polimixinas e hPepT2 e demonstra que interferir nessa ligação pode ser uma estratégia para desenvolver novos antibióticos lipopeptídicos com menor toxicidade renal.

“Nossa pesquisa desenvolveu o primeiro modelo SIR de polimixinas com hPepT2”, afirmam os autores ao resumir a contribuição do trabalho, destacando a integração entre métodos computacionais, biologia química e abordagens moleculares. O objetivo declarado é utilizar esse conhecimento para acelerar a descoberta de antibióticos mais seguros contra infecções por bactérias Gram-negativas.

O caminho até um medicamento disponível, contudo, ainda é longo. A descoberta não significa que pacientes já possam receber FADDI-795, nem que a toxicidade renal das polimixinas tenha sido eliminada. O que o estudo oferece é uma peça molecular para compreender um problema antigo e uma hipótese experimental para tentar solucioná-lo.

Em uma era na qual bactérias resistentes podem transformar infecções tratáveis em emergências médicas, a possibilidade de preservar a potência de um antibiótico de última linha reduzindo simultaneamente seu impacto sobre os rins representa uma direção de pesquisa que poderá ser decisiva — caso os próximos testes confirmem os resultados iniciais.